Во время работы оформителем сцены во Флоренции он был представлен режиссеру Лукино Висконти, впоследствии взявшему его на работу в качестве помощника режиссера на съемках фильма «Земля дрожит» 1948 года. 

Лукино Висконти оказал большое влияние на работу Дзеффирелли. Он также работал с такими известными режиссёрами, как Витторио де Сика и Роберто Росселлини. 

В 1960-е годы занимался постановками пьес в Лондоне и Нью-Йорке и вскоре всецело посвятил себя кинематографу. 

Большая слава к Дзеффирелли пришла в 1968 году, вместе с картиной «Ромео и Джульетта». На роли главных героев режиссер утвердил юных актеров Леонарда Уайтинга и Оливию Хасси. За год до «Ромео и Джульетты» режиссер уже обращался к великому английскому драматургу, поставив картину «Укрощение строптивой» с Элизабет Тейлор в главной роли. 

После двух успешных киноадаптаций пьес Шекспира Дзеффирелли обратился к темам религии. Сначала был снят фильм «Брат Солнце, сестра Луна» о жизни Франциска Ассизского, затем мини-сериал «Иисус из Назарета». Мини-сериал имел большой успех в прокате и часто демонстрировался по телевидению в последующие годы. 

К концу 1970-х Франко Дзеффирелли переключился на темы современности, сняв картины «Чемпион» (1979) и «Бесконечная любовь» (1981). 

В 1980-е годы режиссер выпустил несколько успешных фильмов, переносящих оперу на киноэкран, с участием Пласидо Доминго, Терезы Стратас, Хуана Понс и Кати Риччарелли. Также успехом пользуется его адаптация классического романа Шарлотты Бронте «Джейн Эйр».