В 1955 году состоялся ее кинодебют у Альфреда Хичкока в комедийном детективе «Неприятности с Гарри», за роль в котором она удостоилась премии «Золотой глобус» в номинации «Лучший женский актерский дебют».

Далее последовали роли в приключенческом фильме «Вокруг света за 80 дней» (1956), а также в драме «И подбежали они» (1958), за которую Ширли МакЛейн получила свою первую номинацию на «Оскар».

Двумя годами позже она получила вторую номинацию на премию киноакадемии, а также очередной «Золотой глобус», за роль в фильме Билли Уайлдера «Квартира».

Следующим успехом для МакЛейн стала картина «Детский час» с Одри Хепберн в главной роли, где критиками была высоко оценена драматическая работа актрисы.

В дальнейшем она была ещё дважды номинирована на «Оскар» за роли в фильмах «Нежная Ирма» (1963) и «Поворотный пункт» (1977), прежде чем в 1984 году не стала обладательницей заветной награды за роль Авроры Гринуэй в романтической драме «Язык нежности».

Среди других значительных актерских работ Ширли МакЛейн — «Моя гейша» (1962), «Милая Чарити» (1969), «Будучи там» (1979), «Мадам Сузацка» (1988), «Стальные магнолии» (1989), «Открытки с края бездны» (1990) и др.

Помимо этого Маклейн неоднократно снималась на телевидении, где среди ее работ были роли в телефильмах «Старые клячи по-американски» (2001) в главных ролях с Элизабет Тейлор, Джоан Коллинз и Дебби Рейнольдс, и «Коко Шанель» (2008), где актриса сыграла главную роль. В последние годы Ширли Маклейн всё больше играет эксцентричных персонажей.